Ингибиторы протонной помпы препараты нового поколения какой лучше?

17 ответов на вопрос “Ингибиторы протонной помпы препараты нового поколения какой лучше?”

  1. Cererana Ответить

    Основное показание для лекарств из этой группы – болезни, вызываемые повышенной кислотностью желудочного сока: язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишечники. Как писали в старых учебниках: «нет кислоты – нет язвы». Это положение остается истинным даже после открытия истинной причины язвенной болезни – бактерии под названием Helicobacter Pilory (хеликобактерии).
    Чтобы уничтожить эту бактерию, ингибиторы протонной помпы могут назначить и при нормальной кислотности желудочного содержимого. Хеликобактерия хорошо адаптировалась к существованию в кислой среде, и при увеличении рН выше 4 становится более чувствительной к антибиотикам. Поэтому для ее эрадикации назначают комплекс из ИПП, и 2 – 3 антибактериальных средств.
    Другое кислотозависимое заболевание, при котором назначают ингибиторы протонной помпы – осложненная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. При ней нарушается нормальная работа нижнего пищеводного сфинктера – круговой мышцы, блокирующей поступление содержимого желудка в пищевод. Постоянно попадающая на незащищенную слизистую кислота вызывает воспаление, язвы, нарушает нормальную структуру клеток, что со временем может привести к злокачественному новообразованию. Чтобы защитить слизистую пищевода от действия кислоты и рекомендуют ИПП.
    Еще одна ситуация, когда лекарства из этой группы рекомендуют людям с нормальной кислотностью желудка – хронические панкреатиты с экскреторной недостаточностью поджелудочной железы. Проще говоря, когда истощенная постоянным воспалением железа вырабатывает недостаточное количество ферментов для нормального пищеварения. В таких случаях обычно назначают ферментные препараты. Но чтобы они работали, нужна щелочная среда. Щелочь для нейтрализации кислого пищевого комка, поступившего из желудка, синтезирует все та же поджелудочная железа, и при ее недостаточности могут оказаться неэффективными и принятые таблетки с ферментами. Чтобы этого не происходило, назначают ингибиторы протонной помпы, снижая кислотность в желудке, а, значит, и в пищевом комке, из него выходящем.
    В профилактических целях ингибиторы протонной помпы рекомендуют людям, вынужденным регулярно принимать лекарства из группы нестероидных противовоспалительных средств: диклофенак, ибупрофен, парацетамол, аспирин и т.п. Эти лекарства замедляют регенерацию слизистой оболочки желудка и часто становятся причиной «немых», бессимптомных язв. Для предупреждения подобного и назначают ИПП.

    Рейтинг лучших ингибиторов протонной помпы

    Номинация
    место
    наименование товара
    цена
    Лучшие безрецептурные ингибиторы протонной помпы
    1
    Омез
    73 ?
    2
    Контролок
    162 ?
    3
    Париет
    1 698 ?
    Лучшие рецептурные ингибиторы протонной помпы
    1
    Нексиум
    132 ?
    2
    Ланцид
    350 ?
    3
    Дексилант
    898 ?
    Лучшие комбинированные препараты
    1
    Пилобакт
    1 030 ?
    2
    Омез ДСР
    425 ?

  2. MolorikPlay Ответить

    С.В. Бельмер
    Снижение желудочной секреции является одной из ключевых задач терапии при т.н. кислотозависимых состояниях: язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, хроническом гастрите, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Для реализации данной задачи используются антацидные препараты, нейтрализующие кислоту в просвете желудка, и антисекреторные — тормозящие продукцию соляной кислоты.
    История применения антисекреторных средств насчитывает не одно столетие, однако реальный всплеск их разработки и применения приходится на последние сто лет, что обусловлено как расцветом фармацевтических технологий, так и ростом распространенности перечисленных выше заболеваний.
    Первоначально это были растительные препараты, алкалоиды которых обладают холинолитическими свойствами. Атропин (содержащийся в ряде растений) и родственный ему платифиллин являются неселективными М-холинолитиками, т.е. блокируют как М1-, так и М2-холинорецепторы на поверхности париетальных клеток желудка, продуцирующих соляную кислоту. В отличие от них пирензепин является селективным антагонистом М1-холинорецепторов и избирательно тормозит секрецию кислоты и пепсина, находящуюся под контролем блуждающего нерва. М-холинолитики обладают, в целом, невысокой антисекреторной активностью, однако могут быть показаны при умеренно повышенной желудочной секреции, особенно у лиц с ваготонией. Важной особенностью селективных препаратов этой фармакологической группы является то, что в отличие от неселективных препаратов они не обладают многими побочными эффектами последних и не вызывают гипергастринемию.
    В начале двадцатого века физиолог Henry Dale и химик George Barger, изучая физиологические эффекты спорыньи, обнаружили неизвестное действующее начало, в дальнейшем идентифицированное как бета-имидазолил-этиламин и позже получившее наименование «гистамин» (в 1936 г. Henry Dale за серию исследований в этой области был удостоен Нобелевской премии). Первое упоминание термина «гистамин» относится к 1913 г. в связи с публикацией в Journal of Chemistry (CIV). Интенсивно изучая в 1910–1927 гг. роль гистамина в организме, Henry Dale первоначально совершенно не уделял внимания его влиянию на желудок.
    Открытие просекреторных эффектов гистамина принадлежит ученику И.П. Павлова Льву Попельскому, работавшему после 1901 г. в военной бактериологической лаборатории в Москве и позже в качестве профессора фармакологии в Лембергском университете. 28 октября 1916 г. Л. Попельский после подкожного введения бета-имидазолил-этиламина собаке с фистулой желудка впервые обнаружил значительное усиление желудочной секреции и сделал предположение, что бета-имидазолил-этиламин оказывает прямое действие на железы желудка. Первая Мировая война помешала своевременному опубликованию этих результатов, и соответствующая статья увидела свет только в 1920 г., а в 1930 г. Henry Dale и соавт. в эксперименте на животных установили соответствие между усилением желудочной секреции после внутривенного введения гистамина и образованием язв желудка. С этого момента можно говорить о клиническом понимании роли гистамина в регуляции желудочной секреции.
    Гистамин действует на специфические Н2-рецепторы на мембране париетальных клеток, стимулируя желудочную секрецию. Наиболее важным источником гистамина в слизистой оболочке желудка являются Ecl-клетки, которые в свою очередь находятся под контролем холинергических влияний, т.е. в ряде физиологических ситуаций являются посредниками между блуждающим нервом и париетальной клеткой.
    Первые антигистаминные препараты появились в 1950-х годах, однако долгое время все разрабатываемые препараты не оказывали влияния на желудочную секрецию. Лишь в 1972 г. James Black, фармаколог, работавший на фирме Smith Kline and French в Welwyn Garden City (Англия), протестировав около 700 химических соединений, объявил, что соединение буримамид, содержащее имидазольное кольцо в боковой цепи, действует на рецепторы желудка, не влияя на Н1-рецепторы, расположенные на многих клетках организма вне желудка. Эти рецепторы, позже обнаруженные не только в желудке, были названы Н2-рецепторами. Буримамид ингибировал как пентагастрин-, так и гистамин-стимулированную желудочную секрецию, что позволило определить гистамин в качестве конечного звена в цепи передачи стимулирующих импульсов на париетальную клетку. За идентификацию Н2-рецепторов и дальнейшую разработку лекарственных средств, их блокирующих, James Black в 1988 г. был удостоен Нобелевской премии. Так началась история блокаторов Н2-рецепторов гистамина или, как их чаще всего называют, просто Н2-блокаторов.
    Препаратом 1-го поколения данной группы лекарственных средств явился циметидин, мощный антисекреторный препарат, обладающий, однако, значительным числом серьезных побочных эффектов. Следующим стал препарат 2-го поколения ранитидин, более эффективный и достаточно безопасный. Дальнейшая модификация молекулы привела к синтезу фамотидина, еще более эффективного препарата с минимальным числом нежелательных эффектов. Н2-блокаторы 4-го и 5-го поколений, низатидин и роксатидин, не нашли широко применения: во всем мире в основном используются препараты второй и третьей генерации. Препараты 3-го поколения можно обоснованно считать средствами с высокой приемлемостью (т. к. принимаются один раз в сутки на ночь) и хорошим соотношением цена/эффективность.
    Интенсивное исследование механизмов желудочной секреции привело к открытию т.н. «протонного насоса». В 1973 г. A. Ganser и J. Forte, изучая кислотопродуцирующие клетки лягушки-быка, открыли H+-K+-АТФазу, существующую также в париетальных клетках млекопитающих и человека и обеспечивающую секрецию кислоты. Фермент H+-K+-АТФаза получил название протонного насоса (помпы) и представляет собой гетеродимер с каталитической (альфа) субъединицей, состоящей примерно из 1000 аминокислот, и гликозилированной (бета) субъединицы из 300 аминокислот. Будучи фосфорилазой, он гидролизует АТФ, обеспечивая ионный обмен внутриклеточного H+ на внеклеточный K+. Концентрация K+ в непосредственной близости с протонным насосом является важным условием, определяющим ее активность: при отсутствии доступного калия система работать не будет. Калий же поступает в просвет желудка специализированной транспортной системой, переносящей его в виде хлорида. Таким образом, возврат калия внутрь клетки обеспечивает секрецию соляной кислоты.
    H+-K+-АТФаза локализуется в цитоплазматических тубуловезикулах, но при стимуляции париетальной клетки перемещается к микроворсинкам секреторных канальцев париетальной клетки.
    Ингибиторы Н+-К+-АТФазы, или ингибиторы протонной помпы (PPI — Pump Inhibitors), стали новой группой препаратов, блокирующих образование соляной кислоты на уровне мембраны париетальных клеток, оказавшись на вершине всех антисекреторных средств как в отношении эффективности, так и безопасности. В 1974 г. был синтезирован первый опытный образец препаратов этой группы, в 1975 появился первый промышленный образец — тимопразол, а в 1979 г. был синтезирован омепразол (Losec, Лосек). В настоящее время в семейство ингибиторов протонного насоса входит несколько препаратов пяти поколений — омепразол (Лосек, Омез и др.), лансопразол (Ланзап), пантопразол (Зипантола), рабепразол (Париет), эзомепразол (Нексиум). Последний является оптическим S-изомером омепразола, что придает ему метаболическую устойчивость. Все эти препараты могут в течение 24 часов контролировать выделение соляной кислоты, независимо от вида стимуляции, к ним не вырабатывается толерантность, после их отмены не развивается синдром «рикошета», нет каких-либо выраженных побочных эффектов при приеме. Поэтому эти препараты были признаны основной группой кислотоконтролирующих лекарственных веществ на Всемирном гастроэнтерологическом конгрессе в Риме в 1988 г. Однако изолированное применение столь мощных препаратов не гарантировало больного от рецидива язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Описание в 1983 году Helicobacter pylori открыло новые перспективы для лечения этих больных, стали появляться и совершенствоваться схемы эрадикационной терапии, в составе которых ингибиторы протонного насоса заняли важное место [1].
    Таблица. Биодоступность ингибиторов протонного насоса

    Хотя по результатам многочисленных исследований каждое последующее поколение ингибиторов протонного насоса препаратов отличается «в среднем» более высокой активностью и продолжительностью эффекта, на реальную эффективность того или иного препарата влияет большое число факторов, на первое место среди которых следует поставить индивидуальные особенности секреторного аппарата в целом (т.н. «гиперсекреторный статус»), рецепторов на поверхности париетальных клеток, а также метаболизма (в т.ч. различная интенсивность микросомального окисления в печени). Кроме этого, эффективность антисекреторных препаратов может быть связана с выработкой антител к препарату, что впервые было показано для Н2-блокаторов.
    Широкое использование омепразола определило появление в современной гастроэнтерологии термина «омепразоловая резистентность». Под резистентностью к омепразолу понимают поддержание рН в теле желудка ниже 4 на протяжении более 12 ч при суточном рН-мониторировании на фоне двукратного приема стандартной дозы препарата. Необходимо отметить, что резистентность к какому-либо представителю данной группы препаратов — относительно редкое явление и предположение о ее наличии должно подтверждаться исключением других, более распространенных причин неэффективности. Причины развития омепразоловой резистентности до настоящего времени до конца не известны. Предполагается аномальное строение у отдельных лиц протонного насоса, не позволяющее связывать молекулы.
    Ингибиторы протонного насоса являются замещенными производными бензимидазола. Они всасываются в тонкой кишке с максимальным содержанием в сыворотке крови через 2–3,5 часа после однократного приема.
    Являясь слабыми основаниями, ингибиторы протонного насоса накапливаются в канальцах париетальных клеток, где рН может достигать значений ниже 1,0. Поступая в организм человека в виде предшественника, они проходят определенный путь активации: в канальцах париетальных клеток происходит их превращение в тетрациклический сульфенамид.
    Ингибиторы протонного насоса необратимо блокируют его активность, связываясь с молекулами цистина, входящими в ее состав. Так, омепразол связывается с цистином в положении 892 и 813, лансопразол — 321, 813, 892, пантопразол — 813 и 821. Важно, что именно связь с цистином в положении 813 и 821 имеет ключевое значение для торможения активности транспортной системы.
    Активация препарата пропорциональна величине рН: рабепразол > омепразол = лансопразол > пантопразол. При рН, равной 5,0, пантопразол, по сравнению с другими ингибиторами протонного насоса, наиболее химически стабилен и слабее всего активируется. Это сужает область образования сульфенамида и делает препарат высокоэффективным [2].
    Ингибиторы протонного насоса существенно различаются по своей биодоступности. Так, биодоступность омепразола несколько снижается при повторном приеме, эзомепразола возрастает, а пантопразола, лансопразола и рабепразола не меняется во времени (табл.). Достаточно высокой биодоступностью характеризуется пантопразол. При этом важно, что прием пищи и антацидов на биодоступность этих препаратов не влияет.
    Все ингибиторы протонного насоса в крови более чем на 95% связаны с белками плазмы. Метаболизм ингибиторов протонного насоса происходит главным образом в печени при участии цитохрома Р450, основными изоферментами которого являются CYP1A, CYP2C8–10, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A. Ключевыми изоферментами в деактивации ингибиторов протонного насоса являются CYP2C19 и CYP3A4, обеспечивающие процессы гидроксилирования и деалкилирования. Образующиеся метаболиты неактивны и выводятся из организма с мочой (на 80%). Пантопразол составляет исключение, т. к. его метаболизм проходит без участия указанных изоферментов, а путем конъюгации (в первую очередь сульфатирования), что обеспечивает его незначительное влияние на метаболизм других лекарственных препаратов. С этим же, по-видимому, связана постоянная величина его биодоступности после первого применения. Особый путь метаболизма имеет также рабепразол. Клиренс омепразола и эзомепразола значительно ниже, чем у других ингибиторов протонного насоса. С этим связано нарастание биодоступности омепразола и его стереоизомера эзомепразола [9].
    Препараты ингибиторов протонного насоса показали высокую эффективность при лечении кислотозависимых состояний, в первую очередь язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Если использование блокаторов гистаминовых рецепторов обеспечивает заживление язвенного дефекта примерно в 80% случаев, то применение ингибиторов протонного насоса эффективно более чем в 95% случаев.
    Включение пантопразола в схемы лечения язвенной болезни и эрадикации H. pylori обосновано его высокой эффективностью, доказанной в многочисленных исследованиях.
    По данным P. Malfertheiner и соавт. заживление язвенного дефекта при лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки комбинацией пантопразола (40 мг 2 раза в день) с амоксицилином, кларитромицином, метронидазолом наблюдается у 88–91% больных через 4 недели (для различных схем 7-дневной эрадикационной терапии + пантопразол до заживления дефекта) и у 98–100% через 8 недель. При этом эффективность заживления у лиц с успешной эрадикацией H. pylori через 4 недели лечения колебалась в пределах 97–100% для различных схем терапии, а в случае неэффективной эрадикации — только 67–71%. В то же время эффективность эрадикации составила 86–82% в группе лиц с чувствительными к используемым препаратам штаммами H. pylori и 54–36% при наличии штаммов, резистентных хотя бы к одному из антибактериальных препаратов. При условии чувствительности H. pylori к применяемым антибиотикам все схемы лечения (пантопразол + кларитромицин + метронидазол; пантопразол + амоксициллин + кларитромицин; пантопразол + амоксициллин + метронидазол) были эффективны, однако в целом схема пантопразол + амоксициллин + кларитромицин показала максимальную эффективность, что связано с высокой частотой резистентности к метронидазолу в популяции [10].
    В другом исследовании было показано, что лечение язвенной болезни с применением пантопразола (40 мг 2 раза в день) более эффективнее лечения омепразолом (20 мг 2 раза в день) [11]. И в качестве второй линии терапии после первично неудачной эрадикации H. pylori применение схемы пантопразол + висмута цитрат + тетрациклин + метронидазол оказалось эффективным у 83% пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки [12].
    По сравнению с эзомепразолом пантопразол быстрее купирует симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Так, симптомы заболевания, беспокоящие больных в дневное время, проходили в среднем на 3,7 сутки лечения при применении пантопразола и на 5,9 сутки при применении эзомепразола (p = 0,034), а в течение ночи — на 1,7 и 3,5 сутки соответственно [13]. Пантопразол показал себя эффективным, купируя проявления бронхиальной астмы, индуцируемые гастроэзофагеальным рефлюксом [14, 15]. И при эрозивном эзофагите пантопразол устраняет клинические симптомы и эндоскопические проявления заболевания [16].
    Эффективность лекарственных средств может быть повышена выделением из смеси S- и R-форм препарата S-формы, устойчивой к метаболизму в печени. Так, известной S-формой омепразола является препарат эзомепразол. Показано, что применение S-формы пантопразола в дозе 20 мг достоверно более эффективно купирует симптомы и эндоскопические проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, по сравнению с обычным рацемическим пантопразолом в дозе 40 мг, что обуславливает перспективность его применения [17].
    Ингибиторы протонного насоса занимают сегодня ведущее место среди антисекреторных средств, применяются для терапии кислотозависимых состояний как у взрослых, так и у детей. Пантопразол, обладая высокой эффективностью в плане подавления желудочной секреции, обладает оптимальным соотношением цена/эффективность, но его терапевтический потенциал в недостаточной мере оценен клиницистами, несмотря на относительно большой срок, прошедший с момента его синтеза. Применение антисекреторных препаратов весьма индивидуально, и не всегда наиболее эффективный по данным литературы препарат окажется наиболее подходящим для конкретного пациента. Не случайно со сцены не сошли ни блокаторы гистаминовых рецепторов, ни М-холинолитики. При этом подбор препарата желательно проводить под контролем внутрижелудочного рН, оценивая его фармакологическую активность у постели больного. В связи с этим чем шире выбор препаратов, тем больше вероятность найти лекарственное средство, наиболее соответствующее индивидуальностям особенностям пациента.
    По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
    Назад в раздел

  3. Nice Ответить

    Ингибиторы протонной помпы (синонимы: ингибиторы протонного насоса, ингибиторы протонового насоса, ингибиторы протоновой помпы; блокаторы протонного насоса, блокаторы H+/K+-АТФазы, блокаторы водородной помпы, ИПП, ИПН и т.п.) – антисекреторные лекарственные средства, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта за счёт снижения продукции соляной кислоты вследствие блокирования в париетальных клетках слизистой оболочки желудка протонного насоса – H+/K+-АТФазы.
    Согласно современной Анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств (АТХ) ингибиторы протонной помпы (ИПП) включены в раздел A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» в группу A02BC «Ингибиторы протонового насоса». В ней перечислены международные непатентованные наименования семи ингибиторов протонной помпы (первые шесть из них разрешены к применению в США и в Российской Федерации; седьмой, дексрабепразол, в настоящее время разрешения для применения не имеет):
    A02BC01 Омепразол
    A02BC02 Пантопразол
    A02BC03 Лансопразол
    A02BC04 Рабепразол
    A02BC05 Эзомепразол
    A02BC06 Декслансопразол
    A02BC07 Дексрабепразол
    Ингибиторы протонной помпы в комбинациях с различными антибиотиками также размещены в группе A02BD «Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori».
    Опубликованы также данные о ряде новых ингибиторов протонной помпы, которые в настоящее время находятся на различных стадиях разработки и клинических испытаний (тенатопразол, D-лансопразол, илапразол и др.).
    Ингибиторы протонной помпы в настоящее время признаны наиболее эффективными лекарственными средствами, подавляющими продукцию соляной кислоты.
    Ингибиторы протонной помпы широко применяются в клинической практике при лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта (в том числе и при необходимости эрадикации Helicobacter pylori), таких как:
    – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);
    – язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки;
    – синдром Золлингера-Эллисона;
    – повреждения слизистой оболочки желудка, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов;
    – желудочно-кишечных кровотечениях различного генеза
    – функциональных диспепсиях;
    – квадро– или тройная терапия с применением антибиотиков.
    Ингибиторы протонной помпы также показаны и для профилактики попадания кислого содержимого желудка в дыхательные пути во время общей анестезии (синдром Мендельсона).
    Ингибиторы протонной помпы выпускаются в виде таких лекарственных форм, как «таблетки покрытые оболочкой», «капсулы», «капсулы кишечнорастворимые» (ИПП, – кроме эзомепразола, – довольно неустойчивы к воздействию кислого содержимого желудка), а также «лиофилизат для приготовления раствора для инфузий», «порошок для приготовления раствора для инфузий». Парентеральные формы для внутривенного введения особо показаны для лечения в случаях, когда затруднен пероральный прием препарата.
    По химическому строению все ИПП являются производными бензимидазола и имеют единое молекулярное ядро.
    По-сути, все они различаются лишь химическими радикалами на пиридиновом и бензимидазольных кольцах, – которые и обуславливают их индивидуальные свойства, касающиеся длительности латентного периода, продолжительности времени действия препарата, особенностей pH-селективности, взаимодействия с другими одновременно принимаемыми препаратами и т.п.
    Эзомепразол, декслансопразол и дексарабепразол являются оптическими изомерами омепразола, лансопразола и рабепразола, соответственно. За счет такой модификации они имеют более высокую биологическую активность.
    Механизм действия различных ингибиторов протонной помпы одинаков, и они различаются, в основном, своей фармакокинетикой и фармакодинамикой.
    Следует отметить, что, хотя, все ингибиторы протонной помпы и имеют одинаковый механизм действия, обеспечивающий сходство их клинических эффектов, однако, при этом каждый из них имеет особенности фармакокинетики (см. таблицу), что определяет их индивидуальные свойства и может служить основанием выбора при назначении и проведении терапии, хотя, в зависимости от генетически детерминированного типа метаболизма фармакокинетика ИПП и их концентрации в крови могут значительно варьировать у разных больных.
    Таблица. Фармакокинетика ИПП
    Параметры
    Омепразол 20 мг
    Эзомепразол 40 мг
    Лансопразол 30 мг
    Пантопразол 40 мг
    Рабепразол 20 мг
    Биодоступность, %
    30-65
    64-89
    80-85
    77
    52
    С mах, мг/А
    0,56-1,67
    .
    0,75-1,15
    1,1-3,1
    .
    AUC, мкмоль/ЛхЧ
    1,11-2,23
    4,32-11,21
    5,01
    9,93
    2,12
    Т1/2, ч
    0,5-1,2
    1,2
    1,3-3,0
    1,0-1,9
    1,0-2,0
    Тmax, ч
    0,5-3,5
    .
    1,7
    1,1-3,1
    2,0-5,
    К примеру, минимальная ингибирующая концентрация для омепразола составляет 25-50 мг/л, ланзопразола – 0,78-6,25 мг/л, пантопразола – 128 мг/л.
    По результатам проведенных сравнительных исследований следует обратить внимание на тот момент, что у омепразола и эзомепразола показатели фармакокинетики увеличиваются в течение первых дней приема, после чего достигают плато, а у лансопразола, пантопразола и рабепразола они не меняются, оставаясь стабильными.
    Следует обратить внимание и на тот факт, что основным показателем, определяющим скорость развития эффекта ИПП, является их биодоступность. Так, например, было показано, что наименьшая биодоступность свойственна омепразолу (после 1-го приема она составляет 30-40% и повышается до 60-65% к 7-й дозе). В отличие от него биодоступность уже начальной дозы лансопразола составляет 80-90%, – что и обуславливает более быстрое начало действия этого препарата.
    Таким образом, как отмечено многими исследователями, на ранних сроках терапии лансопразол имеет некоторые преимущества в скорости наступления эффекта, что потенциально повышает приверженность пациента к лечению.
    Однако, следует отметить, что используемые ныне в клинической практике различные препараты ИПП отличаются по скорости наступления клинического эффекта только в первые дни лечения, и ко 2-3-й неделе приема эти отличия утрачиваются.
    Существенным для практики применения моментом является, например, и такой момент, что прием антацидов, как и пища, не влияет на фармакокинетику пантопразола. Сукральфат и прием пищи могут изменять абсорбцию ланзопразола. Фармакокинетика омепразола может быть изменена приемом пищи, но не изменяется жидкими антацидами. Поэтому ланзопразол и омепразол принимают за 30 мин до еды, а пантопразол и рабепразола – независимо от приема пищи.
    Установлено, что у всех ИПП продолжительность антисекреторного эффекта коррелирует не с концентрацией препарата в плазме крови, а с площадью под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC), отражающей количество препарата, достигшего протонной помпы. Сравнительными исследованиями было установлено, что после 1-го приема из всех ИПП наибольший показатель AUC был у пантопразола. У эзомепразола она была меньшей, но, постепенно увеличиваясь, к 7-му приему она несколько превосходила показатель AUC пантопразола. Показатель AUC омепразола был наиболее низким у всех сравниваемых ИПП.
    Поэтому, – омепразол следует назначать 2 раза в день, – а препараты с наибольшим показателем AUC (пантопразол и эзомепразол) большинству больных достаточно принимать однократно. Отмечается, что для некоторого числа пациентов вышесказанное может быть отнесено и к лансопразолу и рабепразолу.
    Однако следует отметить, то, что клиническое значение данного факта сводится главным образом к кратности приема различных ИПП, а кратность приема препарата в свою очередь связана с проблемой приверженности больного лечению.
    Но, при этом, все же следует учитывать то, что имеется значительный разброс продолжительности антисекреторного эффекта, как по разным ингибиторам протонного насоса, так и индивидуально от 1 до 12 суток. Поэтому, определение индивидуальных ритма приема и доз препаратов для каждого пациента индивидуально следует проводить под контролем внутрижелудочнойрН-метрии.
    Важным отличием различных препаратов ИПП является их pH-селективность. Известно, что избирательное накопление и быстрая активация всех ИПП происходят только в кислой среде. Скорость их преобразования в активное вещество при повышении pH зависит от значения рКа для азота в структуре пиридина. Установлено, что для пантопразола рКа составляет 3,0 для омепразола, эзомепразола и лансопразола – 4, для рабепразола – 4,9. Это означает, что при pH 1,0-2,0 в просвете секреторных канальцев все ИПП там избирательно накапливаются, быстро превращаются в сульфенамид и действуют одинаково эффективно. При повышении pH трансформация ИПП замедляется: скорость активации пантопразола снижается в 2 раза при pH 3,0 омепразола, эзомепразола и ланзопразола – при pH 4,0 рабепразола – при pH4,9. Пантопразол практически не превращается в активную форму при pH 4,0 омепразол, эзомепразол и ланзопразол – при pH 5,0 когда активация рабепразола еще происходит. Таким образом, пантопразол является наиболее pH -селективным, а рабепразол – наименее pH -селективным ИПП.
    В связи с этим интересен тот момент, что одними авторами способность рабепразола активироваться в широком диапазоне pH рассматривается как его преимущество, поскольку с ней связывают быстрый антисекреторный эффект. По мнению других, низкая pH-селективность рабепразола является его недостатком. Это объясняется тем, что химически активные формы ИПП (сульфенамиды) потенциально способны взаимодействовать не только с SH-группами цистеинов протонной помпы, но и с любыми SH-группами организма. В настоящее время, помимо париетальных клеток, протонные помпы (Н+/К+– или Н+/Na+-АТФазы) выявлены в клетках и других органов и тканей: в эпителии кишечника, желчного пузыря; почечных канальцах; эпителии роговицы; в мышцах; клетках иммунной системы (нейтрофилах, макрофагах и лимфоцитах); остеокластах и т.д. Это означает, что при условии активации ИПП за пределами секреторных канальцев париетальной клетки возможно их воздействие на все эти структуры. В клетках организма есть органеллы с кислой средой (лизосомы, нейросекреторные гранулы и эндосомы), где pH 4,5-5,0, – поэтому они могут быть потенциальными мишенями ИПП (в частности, рабепразола).
    Отсюда был сделан вывод о том, что для избирательного накопления именно в секреторных канальцах париетальной клетки рКа ИПП оптимально должен быть ниже 4,5.
    Именно отличие pH-селективности ингибиторов протонной помпы обсуждается также и в качестве патогенетического механизма потенциальных побочных эффектов ИПП при длительном их применении. Так, описана возможность блокирования ими вакуолярной Н+-ATФазы нейтрофилов, что может повысить восприимчивость больного к инфекции. Так, в частности, на фоне терапии ИПП описано повышение риска внебольничной пневмонии, – однако, следует заметить, такое осложнение наиболее вероятно не при длительном лечении, а лишь в начальный период приема ИПП.
    Следует, также, обратить внимание и на тот факт, что терапевтический эффект ИПП существенно зависит от скорости выведения препаратов из организма. Метаболизм разрешенных в России ингибиторов протонной помпы происходит главным образом в печени при участии CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, – изоферментов цитохрома Р450. Полиморфизм генов системы цитохрома CYP2С19 является определяющим фактором того, что скорость наступления и длительность антисекреторного эффекта ИПП у пациентов существенно различаются.
    Было установлено, что в российской популяции показатели распространенности мутаций гена CYP2C19, кодирующего метаболизм ИПП (гомозиготы, нет мутаций, – быстрый метаболизм ИПП; гетерозиготы, одна мутация; две мутации, – медленный метаболизм), для представителей европеоидной расы составляют 50,6%, 40,5% и 3,3%, для монголоидной расы – 34,0%, 47,6% и 18,4%, соответственно. Таким образом, получается, что от 8,3 до 20,5% пациентов резистентны к однократно принятой дозе ИПП.
    Исключение составляет рабепразол, метаболизм которого проходит без участия изоферментов CYP2C19 и CYP3A4, с чем связана, по-видимому, постоянная величина его биодоступности после первого применения, а также его наименьшее взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися через систему цитохрома P450 и наименьшая зависимость от полиморфизма гена, кодирующего изоформу 2C19, по сравнению с другими ингибиторами протонной помпы. Рабепразол меньше остальных препаратов влияет на метаболизм (разрушение) других лекарств.
    Клиренс омепразола и эзомепразола значительно ниже, чем у других ИПП, что и обуславливает нарастание биодоступности омепразола и его стереоизомера эзомепразола.
    Такие явления, как «резистентность к ингибиторам протонной помпы», «ночной кислотный прорыв» и т.п., отмечающиеся у ряда пациентов, могут быть обусловлены не только генетическими факторами, но и иными особенностями состояния организма.
    Говоря о лечении ингибиторами протонной помпы следует, конечно же, отметить и проблему безопасности их применения. Эта проблема имеет два аспекта: безопасность ИПП как класса и безопасность отдельных препаратов.
    Побочные эффекты от применения ингибиторов протонной помпы можно условно разделить на две группы: побочные эффекты, наблюдающиеся при коротких курсах терапии, и возникающие при длительном приеме данных препаратов.
    Профиль безопасности ингибиторов протонной помпы при коротких (до 3 месяцев) курсах терапии очень высок. Чаще всего при коротких курсах терапии встречаются побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как головная боль, утомляемость, головокружение, и со стороны желудочнокишечного тракта (диарея или запоры). В редких случаях отмечаются аллергические реакции (кожная сыпь, явления бронхоспазма). При внутривенном введении омепразола описаны случаи возникновения нарушений зрения и слуха.
    Было установлено, что при длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном применении блокаторов протонной помпы, – таких, как омепразол, лансопразол и пантопразол, – происходит гиперплазия энтерохромафинных клеток слизистой оболочки желудка или прогрессирование явлений атрофического гастрита. Отмечено, что риск развития узелковой гиперплазии ECL-клеток становится особенно высоким в тех случаях, когда уровень сывороточного гастрина превышает 500 пг/мл.
    Эти изменения бывают обычно выраженными при длительном применении высоких доз ИПП (не менее 40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразола). При длительном применении больших доз также было отмечено снижение уровня всасывания витамина B12.
    Справедливости ради, следует заметить, что на практике необходимость длительного поддерживающего приема таких высоких доз ингибиторов протонной помпы имеется обычно лишь у больных с синдромом Золлингера-Эллисона и у пациентов с тяжелым течением эрозивно-язвенного эзофагита. По заключению Комитета по лекарственным препаратам в гастроэнтерологииFDA (Food and Drag Administration, США), «…нет достоверного увеличения риска развития атрофического гастрита, кишечной метаплазии или аденокарциномы желудка при длительном применении ИПП». Поэтому, можно смело утверждать, что, в общем-то, эти препараты имеют хороший профиль безопасности.
    Важной проблемой безопасности лечения является возможность изменения эффектов лекарственных средств при совместном приеме с ИПП. Установлено, что среди ИПП пантопразол имеет самую низкую аффинность к системе цитохрома P450, поскольку после инициального метаболизма в этой системе дальнейшая биотрансформация происходит под воздействием сульфатрансферазы цитозоля. Это объясняет меньший потенциал межлекарственных взаимодействий пантопразола, чем у других ИПП. Поэтому, считается, что при необходимости приема нескольких препаратов для одновременного лечения других заболеваний применение пантопразол наиболее безопасно.
    Отдельным моментом следует отметить и нежелательные эффекты при прекращении лечения ингибиторами протонной помпы. Так, например, в ряде исследований подчеркивалось то, что после прекращения приема рабепразола отсутствует синдром «рикошета» (отмены), т.е. не возникает компенсаторного резкого повышения уровня кислотности в желудке, – секреция соляной кислоты после лечения этим ИПП восстанавливается медленно (в течение 5-7 дней). «Синдром отмены», более выражен при отмене эзомепразола, назначаемого больным в дозе 40 мг.
    Принимая во внимание все выше перечисленные особенности различных ингибиторов протонной помпы (особенности метаболизма связанные с генетикой, причины резистентности, возможность ночных «кислотных прорывов» и др.) можно сделать вывод о том, что какого-либо одного «наилучшего» препарата для терапии кислотозависимых заболеваний не существует. Поэтому с целью исключения неудач при терапии ИПП, подбор и назначение ингибиторов протонной помпы должно быть индивидуально и своевременно корректироваться с учётом реакции на проводимое лечение и, при необходимости, должно сопровождаться индивидуальным подбором препаратов и доз их приёма под контролем рН-метрии (суточной рН-метрии) или гастроскопии.
    На фоне длительного лечения различными ингибиторами протонной помпы возможно появление приобретенной (вторичной) резистентности к тем или иным ИПП. Такая резистентность становится заметной после длительного лечения одним и тем же препаратом, когда эффективность его на фоне постоянного применения в течение года и более существенно снижается, однако перевод пациентов на лечение другими ИПП улучшает их состояние.
    Источник: vidal.ru

  4. Kagul Ответить

    Проведенное недавно исследование выявило, что ингибиторы протонной помпы ассоциируются с повышенным риском инфаркта миокарда. И это далеко не все, с чем могут столкнуться больные принимающие ИПП.
    В группу ИПП входят эзомепразол (Nexium), лансопразол (Prevacid), рабепразол (Pariet), омепразол (Omez) и другие.
    Многие препараты этой группы доступны без рецепта врача. Они блокируют в клетках слизистой оболочки желудка так называемый протонный насос, снижая тем самым продукцию соляной кислоты. Избыток соляной кислоты – это основная причина изжоги и дискомфорта в желудке. ИПП используют в комплексном лечении язвенной болезни желудка, гастрита и для предотвращения повреждения пищевода при кислотном рефлюксе.
    В связи с появлением новых данных о безопасности ИПП и Н2-гистаминоблокаторов, медицинское издание WebMD решило расспросить двух известных американских экспертов, что они думают об этих препаратах.

    Что именно обнаружили исследователи?

    Авторы последнего исследования проанализировали истории болезни почти 3 миллионов пациентов, многие из которых принимали ингибиторы протонной помпы и Н2-гистаминоблокаторы. Ни у одного пациента не было коронарной болезни сердца.
    К Н2-гистаминоблокаторам относят несколько устаревший препарат циметидин (Tagamet), а также более современные фамотидин (Quamatel), ранитидин (Zantac) и низатидин (Axid).
    Н2-гистаминоблокаторы, или блокаторы Н2-гистаминорецепторов, относят к антисекреторным препаратам, снижающим продукцию соляной кислоты. В отличие от ИПП, эти средства блокируют Н2-гистаминовые рецепторы париетальных клеток желудка. Их применяют при хроническом гастрите, язвенной болезни, пищеводе Барретта и других кислотозависимых заболеваниях.
    Анализ показал, что те пациенты, которые принимают ИПП, имеют повышенный риск инфаркта миокарда. Это не распространяется на Н2-гистаминоблокаторы. Правда, дизайн данной работы не позволяет доказать причинно-следственную связь между приемом ИПП и инфарктом.
    Ученые затрудняются ответить, чем может быть обусловлена такая связь, хотя проведенные ранее исследования продемонстрировали, что ингибиторы протонной помпы могут повреждать эндотелий кровеносных сосудов. Это может объяснить, почему прием ИПП ассоциируется с повышенным риском инфаркта миокарда.
    «Основываясь на результатах этого исследования, мы можем сказать, что при регулярном приеме ингибиторов протонной помпы риск инфаркта миокарда возрастает в среднем на 16%. С одной стороны, это большая цифра. Но если принять во внимание то, сколько случаев инфаркта действительно происходит, то выходит, что прием ИПП ведет к 1 дополнительному инфаркту на 4000 человек, принимающих эти препараты. Если учесть огромную пользу от этих препаратов, то не все так однозначно», – говорит доктор Брайан Лейси (Brian Lacy).
    Доктор Лейси – заведующий отделением гастроэнтерологии и гепатологии Медицинского центра Dartmouth-Hitchcock (Лебанон, штат Нью-Хэмпшир, США). Он не принимал непосредственного участия в последнем исследовании.

    Зависит ли риск инфаркта от длительности приема ИПП?

    «Исходя из результатов данного исследования, мы не можем ответить на этот вопрос. Мы не знаем, зависит ли этот риск от длительности приема ингибиторов протонной помпы, дозы или других факторов. Для этого необходимы дальнейшие работы», – говорит доктор Лейси.
    Если ИПП со временем действительно повреждают эндотелий сосудов, как утверждали ученые ранее, то можно предположить, что риск инфаркта будет увеличиваться при продолжительном приеме этих препаратов.

    Можно ли принимать ИПП на протяжении долгого времени?

    Эксперты FDA заявляют, что ингибиторы протонной помпы по назначению врача обычно принимают на протяжении полугода. Без назначения эти препараты допускается использовать не более 14 дней подряд и не чаще 3 раз в год. Но американские врачи говорят, что иногда их принимают намного дольше.
    По словам доктора Лейси, для рецептурных ИПП нет установленной максимальной продолжительности курса лечения – ее определяет врач в зависимости от ситуации. Некоторые пациенты принимают их годами. Но он оговаривается, что чем ниже доза и чем меньше продолжительность лечения, тем лучше.
    «Правда, у меня есть больные, которые пьют ингибиторы протонной помпы день изо дня более 10 лет, и у них нет выраженных побочных явлений», – сказал Лейси.

    Чем еще опасны ингибиторы протонной помпы?

    В 2012 году FDA предупредила, что рецептурные ИПП могут существенно снижать уровень магния в крови, что приводит к мышечным спазмам и нерегулярному сердцебиению. В том же году агентство заявило, что ИПП увеличивают риск инфекции Clostridium difficile с тяжелой диареей.
    «Нам известно, прием ИПП ассоциируется с повышенным риском переломов костей и кишечных инфекций. Пациенты боятся принимать эти препараты по многим причинам, но я считаю, что в целом они безопасны», – говорит доктор Пол Бакли III (Paul Buckley III), главный хирург Центра изжоги и кислотного рефлюкса в Baylor Scott & White Healthcare (Раунд-Рок, штат Техас, США).

    На что обращать внимание, если я уже принимаю ингибиторы протонной помпы?

    По словам доктора Лейси, в идеале ваш врач во время каждого визита должен спрашивать о необычных явлениях.
    «Сложно сказать, на что нужно в первую очередь обращать внимание. Одно побочное явление, тяжелая диарея, может говорить об инфекции Clostridium difficile, поэтому в данном случае нужно обязательно обратиться к врачу. У некоторых людей, которые только начали принимать ИПП (первые три недели), может появиться водянистый стул. Если он не проходит 5-7 дней, нужно обратиться к своему врачу. Иногда замена на другой препарат помогает», – говорит Лейси.

    Как изменить образ жизни во время лечения ингибиторами протонной помпы?

    Доктор Лейси считает, что изменения образа жизни в этом случае действительно необходимы:
    1.    Самое главное – это придерживаться рекомендованной вашим врачом диеты.
    2.    Не наедаться на ночь и снизить содержание жира в ужине. Не есть жареного и фастфуда.
    3.    Постарайтесь нормализовать массу тела: ваш ИМТ должен быть не выше 27-30.
    «Я говорю своим пациентам, что они должны принимать пищу не позднее, чем за 4 часа до отхода ко сну. Это дает время нормально ее переварить. Быстрая еда «на ходу» может нарушить пищеварение и спровоцировать изжогу. Также следует избегать определенных продуктов, которые вызывают изжогу (вино, томаты, мята)», – добавляет доктор Бакли.

    Существуют ли новые препараты, которые безопаснее и эффективнее, чем ИПП?

    Да, такие препараты сегодня активно разрабатываются. Они действуют на продукцию соляной кислоты в желудке другим путем, но в настоящее время эти лекарства находятся на ранних стадиях испытаний, и на фармацевтическом рынке они могут появиться еще не скоро.
    Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

  5. ))))) Ответить

    Ингибиторы протонной помпы (также называются: ингибиторы протоновой помпы, ингибиторы протонового насоса, блокаторы протонного насоса, блокаторы Н+/К+-АТФазы, блокаторы водородной помпы и т.п.) — антисекреторные лекарственные препараты, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний желудка, двенадцатиперстной кишки и пищевода, блокирующие протонную помпу (Н+/К+-АТФазу) обкладочных (париетальных) клеток слизистой оболочки желудка и уменьшающие, таким образом, секрецию соляной кислоты. Наиболее часто употребляется аббревиатура ИПП, реже — ИПН.
    Ингибиторы протонной помпы являются наиболее эффективными и современными лекарственными средствами при лечении язвенных поражений желудка, двенадцатиперстной кишки (в том числе, связанных с инфицированием Helicobacter pylori) и пищевода, обеспечивающими уменьшение кислотности и, как следствие, агрессивности желудочного сока.
    Все ингибиторы протонной помпы являются производными бензимидазола и имеют близкое химическое строение. ИПП отличаются только структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольных кольцах. Механизм действия различных ингибиторов протонной помпы одинаков, они различаются, в основном, своей фармакокинетикой и фармакодинамикой.
    Механизм действия ингибитора протонной помпы
    Ингибиторы протонной помпы, после прохождения желудка, попадают в тонкую кишку, где растворяются, после чего по кровотоку поступают вначале в печень, а затем проникают через мембрану в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, где концентрируются в секреторных канальцах. Здесь, при кислом значении рН, ингибиторы протонного насоса активируются и превращаются в тетрациклический

    Механизм действия ингибиторов
    протонной помпы
    (Маев И.В. и др.)
    сульфенамид, который заряжен, и поэтому не способен проникать через мембраны и не покидает кислого компартмента внутри секреторных канальцев париетальной клетки. В этой форме ингибиторы протонной помпы образуют прочные ковалентные связи с меркаптогруппами цистеиновых остатков Н+/К+-АТФазы, что блокирует конформационные переходы протонной помпы, и она становится необратимо исключенной из процесса секреции соляной кислоты. Чтобы продукция кислоты возобновилась, необходим синтез новых Н+/К+-АТФаз. Половина Н+/К+-АТФаз человека обновляется за 30-48 часов и этот процесс определяет продолжительность терапевтического действия ИПП. При первом или однократном приеме ИПП его эффект не бывает максимальным, так как не все протонные помпы к этому времени встроены в секреторную мембрану, часть из находится в цитозоле. Когда эти молекулы, а также вновь синтезированные Н+/К+-АТФаз появляются на мембране, они вступают во взаимодействие с последующими дозами ИПП, и его антисекреторный эффект реализуется полностью (Лапина Т.Л., Васильев Ю.В.).
    Типы ингибиторов протонной помпы
    Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ) в разделе A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» содержит две группы с ингибиторами протонной помпы. В группе A02BC «Ингибиторы протонового насоса» перечислены международные непатентованные наименования (МНН) семи ИПП (первые шесть типов из них разрешены к применению в США и в Российской Федерации, седьмой, дексрабепразол, разрешения для применения не имеет):
    A02BC01 Омепразол
    A02BC02 Пантопразол
    A02BC03 Лансопразол
    A02BC04 Рабепразол
    A02BC05 Эзомепразол
    A02BC06 Декслансопразол
    A02BC07 Дексрабепразол
    Эзомепразол, декслансопразол и дексарабепразол являются оптическими изомерами омепразола, лансопразола и рабепразола, соответственно, обладающие большей биологической активностью. Также в эту группу включены комбинации:
    A02BC53 Лансопразол в комбинации с другими препаратами
    A02BC54 Рабепразол в комбинации с другими препаратами
    В группе A02BD «Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori» перечислены ингибиторы протонной помпы в комбинациях с различными антибиотиками, предназначенными для лечения Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний пищеварительного тракта:
    A02BD01 Омепразол, амоксициллин и метронидазол
    A02BD02 Лансопразол, тетрациклин и метронидазол
    A02BD03 Лансопразол, амоксициллин и метронидазол
    A02BD04 Пантопразол в комбинации с амоксициллином и кларитромицином
    A02BD05 Омепразол, амоксициллин и кларитромицин
    A02BD06 Эзомепразол, амоксициллин и кларитромицин
    A02BD07 Лансопразол, амоксициллин и кларитромицин
    A02BD09 Лансопразол, кларитромицин и тинидазол
    A02BD10 Лансопразол, амоксициллин и левофлоксацин
    Существует ряд новых ингибиторов протонной помпы, находящихся на различных стадиях разработки и клинических испытаний. Наиболее известен из них и близок к завершению испытаний тенатопразол. Однако некоторые клиницисты считают, что он не имеет явных фармакодинамических преимуществ перед своими предшественниками и что отличия касаются лишь фармакокинетики действующего вещества (Захарова Н.В.). Среди преимуществ илапразола называют то, что он менее зависим от полиморфизма гена СYР2С19 и что период его полувыведения (T1/2) 3,6 часа (Маев И.В. и др.)
    Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в январе 2009 года допустило к применению при лечении ГЭРБ шестой ингибитор протонной помпы — декслансопразол, являющийся оптическим изомером лансопразола, в мае 2014 он получил разрешение в России.
    В Фармакологическом указателе в разделе Желудочно-кишечные средства имеется группа «Ингибиторы протонного насоса».
    Распоряжением Правительства Российской Федерации от 30 декабря 2009 г. № 2135-р один из ингибиторов протонной помпы — омепразол (капсулы; лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения; лиофилизат для приготовления раствора для инфузий; таблетки, покрытые оболочкой) включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.
    В настоящее время в Европе лицензированы для лечения ГЭРБ 5 стандартных доз ингибиторов протонной помпы (эзомепразол 40 мг, лансопразол 30 мг, омепразол 20 мг, рабепразол 20 мг, пантопразол 40 мг) и одна двойная (омепразол 40 мг). Стандартные дозы ингибиторов протонной помпы лицензированы для лечения эрозивного эзофагита в течение 4-8 недель, а двойная доза — для лечения рефрактерных пациентов, которые уже были ранее пролечены стандартными дозами, назначаемыми на срок до 8 недель. Стандартные дозы назначаются однократно в день, двойная доза — дважды в сутки (В.Д. Пасечников и др.).
    Безрецептурные ингибиторы протонной помпы
    В первые десятилетия после своего появления антисекреторные препараты вообще и ингибиторы протонной помпы в США, России, и многих других странах были рецептурными средствами. В 1995 году FDA разрешило безрецептурную (Over-the-Coutner) продажу Н2-блокатора Zantac 75, в 2003 году — первого безрецептурного ИПП Prilosec OTC (омепразола магний). Позже в США были зарегистрированы безрецептурные ИПП: Omeprazole (омепразол), Prevacid 24HR (лансопразол), Nexium 24HR (эзомепразола магний), Zegerid OTC (омепразол + бикарбонат натрия). Все безрецептурные формы отличаются пониженным содержанием действующего вещества и имеют предназначение «для лечения частой изжоги».
    Пантопразол 20 мг разрешён к безрецептурному отпуску в Европейском союзе (ЕС) 12.6.2009 г., в Австралии — в 2008 г. Эзомепразол 20 мг — в ЕС 26.8.2013 г. Лансопразол — в Швеции с 2004 г., позже разрешён в ряде других стран ЕС, Австралии и Новой Зеландии. Омепразол — в Швеции с 1999 г., позже в Австралии и Новой Зеландии, других странах ЕС, Канаде, ряде стран Латинской Америки. Рабепразол — в Австралии с 2010 г., позже — в Великобритании (Boardman H.F., Heeley G. The role of the pharmacist in the selection and use of over-the-counter proton-pump inhibitors. Int J Clin Pharm (2015) 37:709–716. DOI 10.1007/s11096-015-0150-z).
    В России к безрецептурной продаже допущены, в частности, следующие лекарственные формы ИПП:
    Гастрозол, Омез, Ортанол, Омепразол-Тева, Ультоп, капсулы, содержащие 10 мг омепразола
    Берета, Нофлюкс, Париет, Рабиет, капсулы, содержащие 10 мг рабепразола натрия (или рабепразола)
    Контролок, капсулы, содержащие 20 мг пантопразола
    Общее правило при приёме безрецептурных ИПП: при отсутствии эффекта в течение первых трёх дней необходима консультация специалиста. Максимальный срок лечения безрецептурным ИПП без обращения к врачу — 14 дней (для Контролока — 4 недели). Интервал между 14-ти дневными курсами должен составлять не менее 4 месяцев.
    Ингибиторы протонной помпы в лечении заболеваний ЖКТ
    Ингибиторы протонной помпы являются наиболее эффективно подавляющими продукцию соляной кислоты лекарственными средствами, хотя и не лишенными некоторых недостатков. В этом качестве, они нашли широкое применение при лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта, в том числе и при необходимости эрадикации Helicobacter pylori.
    Болезни и состояния, при лечении которых показано применение ингибиторов протонной помпы (Лапина Т.Л.):
    гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)
    язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки
    синдром Золлингера-Эллисона
    повреждения слизистой оболочки желудка, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПСВ)
    болезни и состояния, при которых показана эрадикация Helicobacter pylori.
    Многочисленными исследованиями была показана прямая зависимость между длительностью поддержания кислотности желудка с рН > 4,0 и быстротой излечивания язв и эрозий в пищеводе, язв желудка и двенадцатиперстной кишке, частотой эрадикации Helicobacter pylori, снижением симптомов, характерных для экстрапищеводных проявлений гастроэзофагеального рефлюкса. Чем меньше кислотность содержимого желудка (т.е. чем больше значение рН), тем раньше достигается эффект от лечения. В общем случае, можно сказать, что для большинства кислотозависимых заболеваний уровнем важно, чтобы уровень рН в желудке был более 4,0 в течение не менее 16 часов в сутки. Более детальными исследованиями установлено, что каждому из кислотозависимых заболеваний отвечает свой критический уровень кислотности, которая должна быть удержана в течении не менее 16 часов в сутки (Исаков В.А.):
    Кислотозависимые заболевания
    Необходимый для излечения уровень кислотности,
    рН, не менее
    Желудочно-кишечное кровотечение
    6
    ГЭРБ, осложненный внепищеводными проявлениями
    6
    Квадро- или тройная терапия с применением антибиотиков
    5
    Эрозивная ГЭРБ
    4
    Повреждения слизистой оболочки желудка, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов
    4
    Функциональная диспепсия
    3
    Поддерживающая терапия ГЭРБ
    3
    Ингибитор протонной помпы
    Максимальная разрешенная доза для однократного приема, мг
    Омепразол
    40
    Пантопразол
    40
    Лансопразол
    30
    Рабепразол
    20
    Эзомепразол
    40
    В патогенезе язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки решающим звеном является дисбаланс между факторами агрессии и факторами защиты слизистой оболочки. В настоящее время среди факторов агрессии, помимо гиперсекреции соляной кислоты, выделяют: гиперпродукцию пепсина, Helicobacter piylori, нарушение гастродуоденальной моторики, воздействие на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки желчных кислот и лизолицетина, панкреатических ферментов при наличии дуоденогастрального рефлюкса, а также ишемию слизистой оболочки, курение, употребление крепких спиртных напитков, прием некоторых лекарственных препаратов, таких как нестероидных противовоспалительных средств. К факторам защиты относятся: секреция желудочной слизи, продукция бикарбонатов, способствующих нейтрализации внутрижелудочной кислотности у поверхности слизистой оболочки желудка до 7 ед. рН, способность последней к регенерации, синтез простагландинов, которые обладают протективным действием и участвуют в обеспечении адекватного кровотока в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки. Важно, что многие из указанных факторов агрессии и защиты генетически детерминированы, а равновесие между ними поддерживается согласованным взаимодействием нейроэндокринной системы, включающей кору головного мозга, гипоталамус, периферические эндокринные железы и гастроинтестинальные гормоны и полипептиды. Важнейшая роль гиперацидности в генезе язвенной болезни подтверждается высокой клинической эффективностью антисекреторных препаратов, нашедших широкое применение в современной терапии язвенной болезни, среди которых ведущую роль играют ингибиторы протонной помпы (Маев И.В.).
    Ингибиторы протонной помпы в схемах эрадикации Helicobacter pylori
    Эрадикация Helicobacter pylori не всегда достигает цели. Очень широкое и неправильное применение распространенных антибактериальных средств привело к повышению устойчивости к ним Helicobacter pylori. Признано, что в разных странах мира (разных регионах) целесообразно применение разных схем. В абсолютном большинстве схем обязательно присутствует один из ингибиторов протонной помпы в так называемой стандартной дозировке (омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг, эзомепразол 20 мг, рабепразол 20 мг 2 раза в день). Наличие в схеме ингибитора протонной помпы значительно повышает эффективность антибиотиков и резко увеличивает процент успешных эрадикаций. Исключение, когда ингибиторы протонной помпы не применяются — атрофия слизистой оболочки желудка с ахлоргидрией, подтвержденная рН-метрией. Выбор того или иного ингибитора протонной помпы влияет на вероятность эрадикации, однако замена других препаратов (антибиотиков, цитопротекторов) оказывает значительно большее влияние, чем ИПП. Конкретные рекомендации по эрадикации Helicobacter pylori даны в Стандартах диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний принятых Научным обществом гастроэнтерологов России в 2010 г.
    Ингибиторы протонной помпы повышают риск переломов, возможно, вызывают Clostridium difficile-ассоциированные диареи и могут быть причиной гипомагниемии и деменции в старости, а также вероятно увеличивают риск пневмонии у пожилых
    Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) выпустило ряд сообщений о возможных опасностях при длительном или в больших дозах приёме ингибиторов протонной помпы:
    в мае 2010 года вышло предупреждение FDA о повышенном риске переломов бедра, запястья и позвоночника при длительном приёме или приёме в больших дозах ингибиторов протонной помпы («FDA предупреждает»)
    в феврале 2012 года выпущено сообщение FDA, в котором пациенты и врачи предупреждаются, что терапия ингибиторами протонной помпы возможно увеличивает риск Clostridium difficile-ассоциированной диареи (Сообщение FDA от 8.2.2012).
    В связи с этой и подобной ей информацией, FDA считает: Назначая ингибиторы протонной помпы, врач должен выбирать по возможности более низкую дозу или более короткий курс лечения, которые были бы адекватны состоянию пациента.
    Описано несколько случаев угрожающей жизни гипомагниемий (недостатка магния в крови), связанных с приёмом ингибиторов протонной помпы (Yang Y.-X., Metz D.C.). Ингибиторы протонной помпы при их приёме пожилыми пациентами совместно с диуретиками в небольшой степени увеличивают риск госпитализаций по поводу гипомагниемии. Однако этот факт не должен влиять на обоснованное назначение ингибиторов протонной помпы, а небольшая величина риска не требует проведения скрининга уровня магния в крови (Zipursky J el al. Proton Pump Inhibitors and Hospitalization with Hypomagnesemia: A Population-Based Case-Control Study / PLOS Medicine — Sep 30, 2014).
    Согласно исследованиям, проведённым в Германии (German Center for Neurodegenerative Diseases, Bonn), длительный приём ингибиторов протонной помпы повышает риск деменции в старости на 44% (Gomm W. et al. Association of Proton Pump Inhibitors With Risk of Dementia. A Pharmacoepidemiological Claims Data Analysis. JAMA Neurol. Published online February 15, 2016. doi:10.1001/jamaneurol.2015.4791).
    Учёные из Великобритании установили, что у пожилых людей, получивших ИПП в течение двухлетнего периода, более высокий риск пневмонии. Логика авторов исследования следующая:
    кислота в желудке создаёт барьер для патогенной для лёгких микробиоты
    кишечника. Поэтому, если кислотопродукция благодаря приёму ИПП
    уменьшается, то за счёт высоких рефлюксов большее количество патогенов
    может попадать в дыхательные пути (J. Zirk-Sadowski, et al. Proton-Pump
    Inhibitors and Long-Term Risk of Community-Acquired Pneumonia in Older
    Adults. Journal of the American Geriatrics Society, 2018; DOI:
    10.1111/jgs.15385).Приём ингибиторов протонной помпы во время беременности
    Разные ингибиторы протонной помпы имеют разные категории риска для плода по FDA:
    пантопразол, лансопразол, декслансопразол — B (исследования на животных не выявили риски отрицательного воздействия на плод, надлежащих исследований у беременных женщин не было)
    омепразол, рабепразол, эзомепразол — C (исследования на животных выявили отрицательное воздействие лекарства на плод, а надлежащих исследований у беременных женщин не было, однако потенциальная польза, связанная с применением данного лекарства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на имеющийся риск)
    Прием ингибиторов протонной помпы для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во время первого триместра беременности увеличивает риск рождения ребенка с пороками сердца более, чем в два раза (GI & Hepatology News, August 2010).
    Также имеются исследования, доказывающие, что приём ингибиторов протонной помпы во время беременности увеличивает риск астмы у будущего ребёнка в 1,34 раз (приём Н2-блокаторов — в 1,45 раза). Источник: Lai T., et al. Acid-Suppressive Drug Use During Pregnancy and the Risk of Childhood Asthma: A Meta-analysis. Pediatrics. Jan 2018.
    Подбор ингибиторов протонной помпы
    Кислотоподавляющий эффект воздействия ингибиторов протонной помпы строго индивидуален у каждого пациента. У ряда пациентов отмечаются такие явления, как «резистентность к ингибиторам протонной помпы», «ночной кислотный прорыв» и т.п. Это обусловлено как генетическими факторами, так и состоянием организма. Поэтому при терапии кислотозависимых заболеваний назначение ингибиторов протонной помпы должно быть индивидуально и своевременно корректироваться с учётом реакции на проводимое лечение. Определение индивидуальных ритма приема и доз препаратов для каждого пациента целесообразно проводить под контролем внутрижелудочной рН-метрии (Бредихина Н.А., Кованова Л.А.; Бельмер С.В.).
    См. также: Рапопорт С.И. и др. Подбор индивидуальной медикаментозной терапии при различных заболеваниях.

    Суточная рН-грамма желудка после приёма ИПП
    Сравнение ингибиторов протонного насоса

    Сравнение суточной антисекреторной
    активности блокаторов H2-рецепторов
    (ранитидин) и омепразола
    (Маев И.В. и др.)
    Общепризнанно, что ингибиторы протонного насоса являются наиболее эффективными средствами для лечения кислотозависимых заболеваний. Появившиеся до ИПП класс антисекреторных средств — Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов постепенно вытесняются из клинической практики и ИПП конкурируют уже только между собой. Среди гастроэнтерологов существуют различные точки зрения на сравнительную эффективность конкретных типов ингибиторов протонной помпы. Одни из них утверждают, что, несмотря на некоторые различия, существующие между ИПП, на сегодняшний день нет убедительных данных, позволяющих говорить о большей эффективности какого-либо ИПП по сравнению с остальными (Васильев Ю.В. и др.) или что при эрадикации Нр тип ИПП, включаемого состав тройной (четверной терапии) не имеет значения (Никонов Е.К., Алексеенко С.А.). Другие пишут, что, например, эзомепразол принципиально отличен от остальных четырех ИПП: омепразола, пантопразола, лансопразола и рабепразола (Лапина Т.Л., Демьяненко Д. и др.). Третьи считают, что самым эффективным является рабепразол (Ивашкин В.Т. и др., Маев И.В. и др.).
    По мнению Бордина Д. С., эффективность всех ИПП при длительном лечении ГЭРБ близка. На ранних сроках терапии некоторые преимущества в скорости наступления эффекта имеет лансопразол, что потенциально повышает приверженность пациента к лечению. При необходимости приема нескольких препаратов для одновременного лечения других заболеваний наиболее безопасен пантопразол.

    На российском рынке и рынке других СНГ имеется множество генериков ИПП. Известно, что все оригинальные ИПП обладают высоким антисекреторным потенциалом, адекватным практически всем ситуациям с необходимостью подавления секреции. Что касается препаратов-генериков, то они часто отличаются по антисекреторной активности как от оригинальных препаратов, так и между собой. Это связано не только с особенностями фармакокинетики отдельных классов ИПП, но и качеством генериков, о чем свидетельствует наблюдаемая у отдельных препаратов высокая «первичная резистентность» к первым стандартным дозам, которая уменьшается при удвоении разовой дозы (Курилович С.А., Черношейкина Л.Е.). В связи с возможными различиями в качестве лекарственных средств важна объективная оценка их клинической эффективности. В настоящее время проведение 24-часового мониторирования внутрижелудочного уровня рН является объективным и доступным методом тестирования антисекреторных средств в клинической практике (Алексеенко С.А.).
    Группа учёных из Германии (Kirchheiner J. et al.) сделала метаанализ зависимости доза-эффект для среднего уровня 24-часового внутрижелудочного рН и процента времени с рН>4 за 24 часа для различных ИПП. Ими получены следующие значения эффективности различных ИПП для достижения среднего значения внутрижелудочного рН=4:
    Вид ИПП
    Доза ИПП (мг/сутки) для достижения среднего значения рН=4 при 24-часовой внутрижелудочной рН-метрии
    Здоровый
    Пациент с ГЭРБ
    Пациент, инфицированный Helicobacter pylori
    Пантопразол
    89,2
    166
    Нет данных
    Омепразол
    20,2
    37,7
    3,0
    Рабепразол
    11,1
    20,1
    1,6
    Лансопразол
    22,6
    41,8
    3,3
    Эзомепразол
    12,6
    23,6
    Нет данных
    Стоимость генериков омепразола, пантопразола и лансопразола гораздо ниже, чем оригинальные препараты эзомепразола и рабепразола, что имеет немаловажное значение для пациента и зачастую определяет выбор препарата исходя из финансовых возможностей, особенно для длительного приема (Алексеенко С.А.).
    Торговые наименования лекарств — ингибиторов протонной помпы
    На отечественном фармацевтическом рынке представлен широкий спектр различных лекарственных препаратов из группы ингибиторов протонной помпы:
    активное вещество омепразол: Биопразол, Веро-омепразол, Гастрозол, Демепразол, Желкизол, Зероцид, Золсер, Крисмел, Ломак, Лосек, Лосек МАПС, Омегаст, Омез, Омезол, Омекапс, Омепар, Омепразол, Омепразол пеллеты, Омепразол-АКОС, Омепразол-акри, Омепразол-Е.К., Омепразол-OBL, Омепразол-Тева, Омепразол-рихтер, Омепразол-ФПО, Омепразол Сандоз, Омепразол Штада, Омепрол, Омепрус, Омефез, Омизак, Омипикс, Омитокс, Ортанол, Оцид, Пептикум, Плеом-20, Промез, Рисек, Ромесек, Сопрал, Улзол, Ультоп, Хелицид, Хелол, Цисагаст
    активное вещество омепразол, кроме которого лекарство содержит заметное количество натрия бикарбоната: Омез инста
    активное вещество омепразол + домперидон: Омез-д
    активное вещество пантопразол: Зипантола, Контролок, Кросацид, Нольпаза, Панум, Пептазол, Пиженум-Сановель, Пулореф, Санпраз, Ультера
    активное вещество лансопразол: Акриланз, Геликол, Ланзабел, Ланзап, Ланзоптол, Лансопразол, Лансопразол пеллеты, Лансопразол Штада, Лансофед, Ланцид, Лоэнзар-Сановель, Эпикур
    активное вещество рабепразол: Берета, Золиспан, Зульбекс, Нофлюкс (ранее назывался Золиспан), Онтайм, Нофлюкс, Париет, Рабелок, Рабепразол-OBL, Рабепразол-СЗ, Рабиет, Разо, Хайрабезол
    активное вещество эзомепразол: Нексиум, Нео-зекст, Эманера
    активное вещество декслансопразол: Дексилант
    активное вещество напроксен + эзомепразол: Вимово (назначается для лечения боли при остеоартрите, ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите у пациентов с риском развития язвенной болезни).
    В России зарегистрированы лекарства, представляющие собой трёхкомпонентные наборы капсул и таблеток, соответствующие дневной дозе при «тройной терапии» при эрадикации Helicobacter pylori: Пилобакт с комбинированным действующим веществом «омепразол + тинидазол + кларитромицин» и Пилобакт АМ с комбинированным действующим веществом «омепразол + амоксициллин + кларитромицин».

    Кроме того, на фармацевтических рынках стран — бывших республик СССР имеется ряд ингибиторов протонной помпы, которые не зарегистрированы в России, в частности:
    омепразол: Гасек, Лосид, Омепразол-Астрафарм, Омепразол-Дарница, Омепразол-КМП, Омепразол-Лугал, Церол
    пантопразол: Зогаст, Золипент, Паноцид, Пантасан, Панатап, Проксиум, Протонекс, Ультера
    лансопразол: Ланза, Ланзедин, Ланпро, Лансогексал, Лансопрол, Ланцерол
    рабепразол: Барол-20, Геердин (порошок для приготовления раствора для инъекций и таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой), Рабезол, Рабемак, Рабимак, Рабепразол-Здоровье, Разол-20
    Брэнды, зарегистрированные в Германии: Antra и Antra MUPS (омепразол), Agopton (лансопразол) и др.
    Ингибиторы протонной помпы в США
    Брэнды, зарегистрированные в США:
    рецептурные: Prilosec (ранее Losec; омепразол), Zegerid (омепразол + натрия бикарбонат), Protonix и Protonix I.V. (пантопразол), Prevacid (лансопразол), AcipHex (рабепразол), Nexium (эзомепразол), Dexilant (декслансопразол) и Vimovo (эзомепразол + напроксен)
    безрецептурные (over-the-counter, OTC) варианты рецептурных препаратов: Prilosec OTC (омепразол магния), Omeprazole (омепразол), Nexium 24HR (эзомепразола магний), Zegerid OTC (омепразол + натрия бикарбонат) и Prevacid 24HR (лансопразол).
    Ингибиторы протонной помпы — наиболее популярные лекарства в США среди рецептурных препаратов, предназначенных для лечения заболеваний органов пищеварения. В 2004 году они занимали первые пять строчек в таблице, ранжированной по объему продаж (см. таблицу ниже) и их общий объем продаж составлял 77,3 % от всех лекарств этого класса:
    Препарат
    По всем заболеваниям
    В т.ч. для лечения отдельных заболеваний
    ГЭРБ
    (все типы)
    Язвенная болезнь желудка и ДПК
    Число рецептов,
    млн. шт.
    Общая стоимость,
    млн $
    Число рецептов,
    млн. шт.
    Общая стоимость,
    млн $
    Число рецептов,
    млн. шт.
    Общая стоимость,
    млн $
    Лансопразол
    21,0
    3 105
    14,2
    2 187
    1,3
    177
    Эзомепразол
    19,5
    2 846
    14,3
    2 181
    0,7
    86
    Пантопразол
    11,7
    1 408
    10,0
    1 224
    1,1
    124
    Рабепразол
    8,0
    1 136
    6,0
    914
    0,2
    27
    Омепразол
    8,6
    1 039
    6,6
    841
    0,3
    31
    Всего
    68,8
    9 534
    51,1
    7 347
    3,6
    445
    Публикации, предназначенные для профессионалов здравоохранения
    Лапина Т.Л. Ингибиторы протонной помпы: от фармакологических свойств к клинической практике // Фарматека. – 2002. – № 9. – с. 3–8.
    Маев И.В., Вьючнова Е.С., Балашова Н.Н., Щекина М.И. Применение омепразола и эзомепразола у больных бронхиальной астмой, сочетающейся с ГЭРБ // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2003. – № 3. – с. 26–31.
    Маев И.В. Место и значение ингибиторов протонной помпы в современном лечении язвенной болезни // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2003. – № 3. – с. 12–13.
    Морозов С.В., Цодикова О.М., Исаков В.А. и др. Сравнительная эффективность антисекреторного действия рабепразола и эзомепразола у лиц, быстро метаболизирующих ингибиторы протонного насоса // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2003. – №6.
    Лапина Т.Л. Ингибиторы протонной помпы: как оптимизировать лечение кислотозависимых заболеваний // Русский медицинский журнал. – 2003. – Т.11. – №5.
    Старостин Б.Д. Переход к другому ингибитору протонной помпы при неэффективности предыдущего у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006, № 5, с. 13.
    Исаков В.А. Терапия кислотозависимых заболеваний ингибиторами протонного насоса в вопросах и ответах // Consilium Medicum. – 2006.– №7. – c 3–7.
    Самсонов А.А. Ингибиторы протонной помпы – препараты выбора в лечении кислотозависимых заболеваний // Фарматека. – 2007. – № 6. – с. 10–15.
    Kenneth R. Mcquaid, Loren Laine. Купирование изжоги с помощью ингибиторов протонной помпы: систематический обзор и метаанализ клинических испытаний // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. – 2008. – том 1. – № 3. – с. 184–192.
    Пасечников В.Д. Ключи к выбору оптимального ингибитора протонной помпы для терапии кислотозависимых заболеваний // РЖГГК. – №3. – 2004.
    Бордин Д.С. Безопасность лечения как критерий выбора ингибитора протонной помпы больному гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Consilium Medicum. – 2010. – Том 12. – № 8.
    Российское общество хирургов. Язвенные гастродуоденальные кровотечения. Национальные клинические рекомендации.
    Михеева О.М. Применение ингибиторов протонной помпы для лечения кислотозависимых заболеваний // Терапия. – 2016. – №2(6). С. 43-46.
    На сайте http://www.gastroscan.ru в каталоге литературы имеется раздел «Ингибиторы протонной помпы», содержащий статьи, посвященные терапии заболеваний органов ЖКТ с помощью ИПП.
    У ингибиторов протонной помпы имеются противопоказания, побочные действия и особенности применения, необходима консультация со специалистом.
    Назад в раздел

  6. Vudolrajas Ответить

    Статья в формате PDF.
    Б. Скржидло-Радоманская
    Ингибиторы протонной помпы (ИПП), использующиеся в лечении кислотозависимых заболеваний, являются одними из наиболее часто назначаемых препаратов во всем мире. Их популярность объясняется высокой эффективностью в подавлении желудочной секреции соляной кислоты, селективностью действия и низкой частотой побочных эффектов. Внедрение ИПП в клиническую практику радикальным образом изменило подход к лечению заболеваний, обусловленных избыточной секрецией кислого желудочного содержимого. В настоящее время ИПП являются наиболее часто используемыми и самыми сильными антисекреторными препаратами. Высокая эффективность в подавлении продукции соляной кислоты в желудке достигается за счет воздействия ИПП на базальную и стимулированную секрецию.
    Механизм действия ИПП основан на ингибировании активности фермента водородно-калиевой аденозинтрифосфатазы (Н+/K+-АТФазы), известной также как протонная помпа и располагающейся в париетальных клетках слизистой оболочки желудка. Н+/K+-АТФаза принимает участие в секреции хлористоводородной (соляной) кислоты (HCl)?–?гидролизует АТФ и обменивает ионы Н+ из цитоплазмы на ионы K+ в секреторных канальцах, в результате чего осуществляется секреция HCl в просвет желудка. Ингибиторы протонной помпы являются бензимидазоловыми соединениями и назначаются в форме пролекарств. Все ИПП демонстрируют высокую степень активации в кислой среде. После пассажа через печень они попадают в париетальные клетки желудка, активирующиеся во время еды, где подвергаются протонированию с последующей конверсией в сульфенамид?–?активную форму препарата. Путем ковалентного связывания с SH-группами цистеиновых остатков Н+/K+-АТФазы сульфенамид ингибирует активность протонной помпы и, следовательно, транспорт ионов водорода в просвет желудка.
    Показания к лечению ИПП
    Ингибиторы протонной помпы широко используются в лечении кислотозависимых заболеваний, в том числе для уменьшения симптомов и заживления эрозивного эзофагита; в лечении осложнений и профилактике рецидивов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), пептической язвы желудка и двенадцати­перстной кишки, эрадикации Helicobacter pylori; при функциональной диспепсии, в профилактике и лечении повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами; при синдроме Золлингера-Эллисона и системном мастоцитозе. Помимо вышеуказанных показаний, ИПП также применяются при других клинических состояниях, например, в фармакотерапии неварикозных кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, профилактике аспирационной пневмонии, в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) для профилактики стресс-индуцированного повреждения слизистой оболочки у тяжелобольных.
    Первым ингибитором протонной помпы и прототипом для других ИПП является омепразол, доступный на фармацевтическом рынке с 1989?г. В последующем в клиническую практику были успешно внедрены другие ИПП, включая лансопразол, рабепразол и пантопразол. Все вышеперечисленные ИПП являются рацемическими смесями энантиомеров, то есть оптических право- и левовращающих изомеров. В 2001?г. на фармрынок вышел эзомепразол?–?первый ИПП, произведенный в форме оптического изомера и представляющий собой левовращающий (S)-изомер омепразола. Новейшим препаратом этого класса, доступным для антисекреторной терапии с 2009?г. в США и с 2015?г. в Польше (второй стране в Европе после Швейцарии), является декслансопразол?–?правовращающий (R)-изомер лансопразола, маркетируемый под брендом Дексилант.
    Характеристики и фармакологические свойства декслансопразола
    Благодаря уникальной формуле декслансопразол можно считать ИПП нового поколения. Модификация химической структуры и лекарственной формы препарата позволила улучшить его биодоступность и метаболизм, а также повысить эффективность ингибирования протонной помпы в париетальных клетках слизистой оболочки желудка. Фармацевтическая форма декслансопразола основана на уникальной технологии модифицированного двойного высвобождения. Активный ингредиент высвобождается в два этапа при различных значениях рН и с временным интервалом. В результате достигаются две пиковые концентрации препарата в крови, а общая концентрация декслансопразола в сыворотке в три раза выше, чем у левовращающего энантиомера. Кроме того, декслансопразол имеет более низкую скорость выведения, чем S-лансопразол, и дольше сохраняется в сыворотке. Он ингибирует секрецию кислоты в течение более длительного периода времени, и значения его AUC (площади под кривой «концентрация-время») в 3-5 раз выше, чем у рацемической смеси или левовращающего изомера. Действующее вещество за счет лекарственной формы в виде двух типов гранул высвобождается из капсулы Дексиланта за два этапа при различных значениях рН. Одна часть, составляющая 25% от дозы препарата, высвобождается при рН 5,5 в проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки. Оставшаяся часть (75%) высвобождается в дистальных отделах тонкого кишечника, где рН составляет 6,75. Такой двойной механизм позволяет достичь двух пиковых концентраций препарата в сыворотке крови: одна в пределах 1-2 ч, а другая?–?через 4-5 ч после приема. В результате декслансопразол модифицированного высвобождения обеспечивает наиболее длительной период пребывания препарата в кровотоке и самый сильный ингибирующий эффект среди всех доступных ИПП. Как известно, при использовании всех ИПП необходимо соблюдать определенные условия приема с междозовым интервалом. Препарат следует принимать за 30-60 мин до еды, чтобы затем, после абсорбции в желудочно-кишечном тракте и пассажа через ферментную систему печени, он мог достичь активных (активированных пищей) протонных помп и максимально эффективно ингибировать их функцию. Декслансопразол в этом отношении является исключением: при его назначении не требуются строгое соблюдение режима питания и привязка приема препарата к приему пищи, поскольку эффективность препарата не зависит от этих факторов. В ряде исследований было продемонстрировано, что рекомендаций по применению ИПП придерживаются только 40% пациентов, что обусловливает сниженную эффективность кислотосупрессии и является одной из причин терапевтических неудач. Несоблюдение условий приема также объясняет наблюдаемые различия в эффективности ИПП в клинических исследованиях и повседневной практике. Участники клинических исследований?–?это тщательно отобранная группа пациентов, метод лечения которых не может быть перенесен в повседневную практику. Кроме того, фактором, оказывающим значительное влияние на эффективность классических ИПП, является строгий мониторинг времени приема препарата, имеющий место в клиничес­ких исследованиях.
    В результате эффективность лечения в клинических исследованиях оказывается значительно выше, чем в повседневной практике. Следовательно, важнейшим преимуществом, обеспечивающим оптимальное соблюдение условий приема и высокую эффективность лечения, является то, что время приема Дексиланта после или до завтрака, обеда, ужина или перекуса перед сном не оказывает клинически значимого эффекта на степень контроля рН желудка на протяжении суток.
    Средний процент времени, на протяжении которого уровень рН в желудке превышал 4 составил 71, 74, 70 и 64% соответственно при приеме препарата перед вышеперечисленными приемами пищи. В результате декслансопразол поддерживает необходимые плазменные концентрации и терапевтический эффект дольше, чем ИПП с однофазным высвобождением, а эффективность Дексиланта не зависит от времени приема пищи.
    Эффективность ИПП в подавлении секреции соляной кислоты протонными помпами выражается в длительности поддержания рН >4 в течение 24-часового периода, поскольку при этом условии активность пепсина, возникающего из активирующегося в кислой среде пепсиногена, резко снижается и остается на минимальном уровне. Устранение деструктивного эффекта пепсина при повышении рН способствует заживлению морфологических дефектов слизистой в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (эрозий и язв) и устраняет субъективные симптомы.
    Декслансопразол в лечении
    гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
    На сегодняшний день основным показанием к назначению декслансопразола является ГЭРБ во всех ее формах, включая неэрозивную рефлюксную болезнь (НЭРБ) с дневными или ночными симптомами и эрозивный эзофагит любой степени тяжести. Пациенты с тяжелым эрозивным эзофагитом (стадии С и D по Лос-Анджелесской классификации, при которых сливающиеся эрозии слизистой захватывают значительную часть или всю окружность пищевода), нуждаются в особо интенсивной кислотоснижающей терапии. Заживление таких дефектов требует мощной супрессии продукции кислого желудочного содержимого с использованием поддерживающего лечения фиксированными терапевтическими дозами, поскольку частота рецидива эрозивного эзофагита при этой форме ГЭРБ достигает 90% в течение 6 мес.
    У некоторой части пациентов с ГЭРБ (17-35%) лечение омепразолом или другими ИПП не устраняет ­симптомы заболевания. Исследования показали, что до 35,4% пациентов и до 34,8% врачей не полностью удов­летворены результатами терапии, основанной на традиционных ИПП. Резистентность к кислотоснижающему лечению может быть обусловлена различными факторами, связанными с действиями врача (непра­вильный диагноз, неадекватная доза препарата, недостаточная длительность лечения), особенностями пациента (низкая приверженность лечению; гено­типи­ческие особенности, определяющие метаболизм препарата) или собственно ИПП (длительность поддержания рН >4). Кроме того, причинами неэффективности ИПП при ГЭРБ могут быть некислотный рефлюкс и так ­называемый ночной кислотный прорыв, сопровож­дающийся нарушениями сна. Еще одна проблема свя­зана с ошибками в диагностике: диагноз ГЭРБ может быть поставлен пациентам с функциональной изжогой, ­эозинофильным эзофагитом, на ранних стадиях ахалазии кардии, аутоиммунными или сопутствующими психическими заболеваниями. Следовательно, помимо верификации диагноза, для улучшения результатов лечения следует рассмотреть использование и других под­ходов, в частности пролонгации терапии, повышения дозы или замены одного ИПП другим. Среди препаратов этой группы самым новым является декслансопразол. Сравнительное исследование, проведенное у здоровых добровольцев с целью оценки влияния однократной дозы декслансопразола 60 мг и эзомепразола 40 мг на среднее значение рН желудка на протяжении 24 ч и процент времени, в течение которого рН превышает 4, показало статистически значимое преимущество декслансопразола: 4,3 vs 3,7 (р=0,003) и 58 vs 48% (р<0,0001) соответственно.
    В отличие от исследований, в которых сравнивалось влияние различных ИПП на продукцию соляной кислоты в желудке в физиологических условиях у здоровых добровольцев, в исследованиях с участием пациентов с ГЭРБ по клинической эффективности эти препараты существенно не различались. Однако декслансопразол показал очень благоприятные результаты в опубликованных за последние годы хорошо спланированных исследованиях.
    В клинических исследованиях оценивали эффективность декслансопразола при ГЭРБ в отношении устранения дневных и ночных симптомов, в том числе нарушения сна, и заживления дефектов слизистой при эрозивном эзофагите, поддержания заживления эрозий. В исследовании, включившем пациентов с НЭРБ, после 4 недель лечения изжога устранялась у 50% больных, получавших декслансопразол MR 60 мг, у 55%?–?в дозе 30 мг и у 19% пациентов группы плацебо. Непрямое сравнение рандомизированных исследований, в которых оценивалась эффективность декслансопразола 60 мг и эзомепразола 40 мг у пациентов с ГЭРБ, показало, что два ИПП обладают сопоставимой эффективностью в заживлении эрозий, однако декслансопразол значительно эффективнее устранял симптомы у больных НЭРБ. За счет уникальных фармакодинамических свойств декслансопразол ожидаемо обеспечивает выраженное облегчение у пациентов, страдающих от ночной изжоги и нарушений сна, вызванных ГЭРБ. В 4-недельном исследовании с участием 947 пациентов с НЭРБ, разделенных на три группы для получения декслансопразола 30 или 60 мг либо плацебо, декслансопразол 30 мг обеспечил значительно больший процент дней без изжоги в течение 24 ч и ночей без изжоги (54,9 и 80,8% соответственно) по сравнению с плацебо (18,5 vs 51,7% соответственно). Важно, что другая использованная в данном исследовании доза препарата – 60 мг – не дала никаких дополнительных преимуществ по сравнению с дозой 30 мг. В рандомизированном многоцентровом исследовании 305 пациентов с ночной изжогой и обусловленными ГЭРБ нарушениями сна принимали декслансопразол 30 мг 1 р/сут или плацебо в течение 4 недель. Исследуемый препарат обеспечил значительно больший процент ночей без изжоги (73,1%) по сравнению с плацебо (35,7%), при этом по окончании лечения процент пациентов без нарушений сна составил 69,7 vs 47,9% соответственно (р<0,001).
    Заживление рефлюксного эрозивного эзофагита изучалось в двух рандомизированных исследованиях с контролем в виде стандартного лечения, включивших 4092 пациента с эндоскопически подтвержденным эрозивным эзофагитом по Лос-Анджелесской классификации. Как показал анализ, в целом, после 8 недель терапии эрозии зажили у 92,3-93,1% и у 86,1-91,5% пациентов, получавших декслансопразол 60 мг или лансопразол 30 мг соответственно. В подгруппе больных со среднетяжелым или тяжелым эзофагитом (степени С и D) эти показатели в группах декслансопразола и лансопразола составили 88,9 vs 74,5% соответственно. Следует отметить, что в том же исследовании изучили декслансопразол 90 мг, однако дополнительной пользы от повышенной дозы не наблюдалось.
    Рефлюксный эзофагит характеризуется высокой частотой рецидива. На протяжении 6-12 мес заболевание рецидивирует в 89-90% случаев. У пациентов с эзофагитом степени С или D снижение дозы ИПП является причиной рецидива в 41% случаев в течение 6 мес. В рандомизированном плацебо-контролированном исследовании наблюдали 445 пациентов, успешно завершивших лечение эрозивного эзофагита (с эндоскопичес­кой верификацией). Поддержание терапевтического эффекта и облегчение симптомов оценивали для декс­лансопразола в дозах 30 и 60 мг на протяжении 6-месячного периода. Показатели заживления при рефлюкс-эзофагите для обеих дозировок препарата составили 74,9 и 82,5% соответственно, что было значительно выше по сравнению с плацебо (27,2%) как в общей популяции пациентов, так и подгруппе больных с более тяжелым эзофагитом (степени С и D). Показатель поддержания облегчения изжоги также был статистически значимо выше в группах декслансопразола. Средний процент дней без изжоги в течение 24 ч составил 96,1; 90,9 и 28,6% для декслансопразола 30, 60 мг и плацебо соответственно, средний процент ночей без изжоги?–?98,9; 96,2 и 71,7% соответственно. В поддерживающей терапии в течение 6 мес статистически значимых различий между двумя дозировками декслансопразола не наблюдалось. Результаты исследования показали, что декслансопразол 60 мг обеспечивает высокий (92%) показатель заживления эрозивного эзофагита в течение 8 недель, а декслансопразол 30 мг характеризуется высоким противорецидивным эффектом.
    Интересные результаты были получены в многоцентровом слепом исследовании с участием 178 пациентов с ГЭРБ с симптомами, которые ранее были успешно пролечены ИПП в режиме приема 2 р/сут. Больным назначали декслансопразол 30 мг утром и плацебо вечером на протяжении 6 недель. Хороший контроль симптомов определялся как среднее количество эпизодов изжоги ?1 в неделю. После перехода с приема традиционного ИПП 2 р/сут на декслансопразол 30 мг 1 р/сут хороший контроль изжоги сохранялся у 88% пациентов.
    Взаимодействие декслансопразола с другими препаратами
    Важным аспектом, который должен учитывать практикующий врач при назначении лечения, является риск потенциальных лекарственных взаимодействий. Декслансопразол интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и восстановления с последующей конъюгацией с сульфатами, глюкуронатом и глутатионом до неактивных метаболитов. Метаболиты окисления образуются при участии ферментной системы цитохрома Р450 (CYP) путем гидроксилирования, преимущественно посредством CYP2C19, и окисления до сульфона при помощи CYP3A4. У пациентов с умеренной и высокой активностью CYP2C19 главными метаболитами в плазме являются 5-гидроксидекслансопразол и его глюкуронат, тогда как у пациентов с низкой активностью этого изофермента в плазме содержится преимущественно сульфонный метаболит. Препараты, ингибирующие CYP2C19 (например, флувоксамин) могут повышать системную экспозицию декслансопразола. И наоборот, препараты?–?индукторы CYP2C19 и CYP3A4 (рифампицин, экстракт зверобоя) могут снижать плазменные концентрации декслансопразола.
    Как и другие ИПП, декслансопразол может изменять абсорбцию препаратов, биодоступность которых зависит от рН желудочного сока. Декслансопразол не следует назначать одновременно с атазанавиром и нелфинавиром вследствие сниженной системной экспозиции этих препаратов. Абсорбция кетоконазола, итраконазола и эрлотиниба также зависит от низких значений рН, поэтому их одновременного назначения с декслансопразолом следует избегать. На фармакокинетику фенитоина, теофиллина и диазепама декслансопразол не влияет. Однако при одновременном лечении дигоксином и такролимусом декслансопразол может повышать их плазменные концентрации. Следовательно, концентрации этих препаратов должны мониторироваться в начале и в конце терапии с коррекцией дозы при необходимости. В случае с такролимусом это особенно важно у пациентов, перенесших трансплантацию и имеющих низкую или умеренную метаболичес­кую активность CYP2C19 (такролимус является субстратом изофермента CYP3A4).
    Важнейшим свойством декслансопразола явля­ется отсутствие клинически значимых взаимодействий с тиенопиридиновыми производными, в частности клопидогрелем. Следовательно, при одновременном назначении этих препаратов коррекция дозы не требуется.
    Безопасность
    Клинический опыт, накопленный в популяции >4500 паци­ентов?–?участников 7 клинических исследований, свидетельствует о том, что декслансопразол обладает благоприятным профилем безопасности и очень редко вызывает побочные реакции, при этом последние, как правило, не требуют отмены препарата. Безопасность пероральной терапии декслансопразолом в дозах 30, 60 и 90 мг оценивалась в клинических исследованиях длительностью до 1 года. Наблюдаемые побочные реакции были легкими или умеренно выраженными, их частота была сравнима с таковой или ниже, чем в группах плацебо и лансопразола. Наиболее частые побочные эффекты включали диарею (причина отмены лечения в 0,7% случаев), боль в желудке, головную боль, тошноту, дискомфорт в животе, метеоризм и запор.
    В Польше декслансопразол не одобрен для использования у детей. Тем не менее опубликован ряд исследований, в которых изучались фармакокинетика и безопасность декслансопразола в лечении ГЭРБ с симптомами у подростков в возрасте 12-17 лет и у детей в возрасте от 1 года до 11 лет. Было установлено, что у детей и подростков декслансопразол хорошо переносится и имеет такую же фармакокинетику, как и у взрослых пациентов.
    Согласно медицинским показаниям, некоторые формы и осложнения ГЭРБ требуют длительного приема ИПП. К таким показаниям, в частности, относятся эрозивный эзофагит степени С и D (по Лос-Андже­лес­ской классификации), пищевод Барретта и стриктура пищевода. С этой точки зрения целесообразно привести результаты исследования, продемонстрировавшие эф­фективность и безопасность долгосрочной терапии декслансопразолом (12 мес). Помимо уровней гастрина, в исследовании также оценивались морфологи­чес­кие характеристики биоптатов слизистой, полученных во время контрольных гастроскопий, такие как гиперплазия энтерохромаффинных клеток, признаки дисплазии или кишечной метаплазии. На протяжении 12-месячного периода значимых отклонений исследуемых параметров не наблюдалось. Как и при использовании других ИПП, уровни гастрина повысились более чем в 2 раза в первые 3 мес лечения, после чего стабилизировались без каких-либо клинических или морфологических последствий. Эффективность долгосрочной терапии в отношении контроля симптомов рефлюкса и улучшения качества жизни пациентов сохранялась на протяжении всего курса 12-месячной поддерживающей терапии.
    Заключение
    Декслансопразол?–?ИПП нового поколения, знаменующий значительный прогресс в лечении кислотозависимых заболеваний, прежде всего ГЭРБ в любых формах. Терапия декслансопразолом может быть особенно эффективной у пациентов с симптомами ночного рефлюкса и нарушениями сна, обусловленными ГЭРБ. Кроме того, декслансопразол демонстрирует очень высокую эффективность в заживлении и поддержании заживления дефектов слизистой при рефлюксном эрозивном эзофагите. Декслансопразол является правовра­щаю­щим энантиомером лансопразола, имеющим более высокую эффективность в подавлении продукции кислоты в желудке. В отличие от остальных ИПП декс­лансопразол обладает уникальным механизмом высво­бождения действующего вещества, благодаря чему кон­центрация препарата в крови и кислотоснижающий эффект сохраняются значительно дольше. Эффективность ­действия декслансопразола не зависит от приема пищи, что гарантирует большую приверженность пациентов к лечению и высокую эффективность в повседневной клинической практике. Важнейшими преимуществами препарата являются оптимальный профиль безопасности и низкий риск лекарственных взаимодействий. Декслансопразол устраняет значительную часть ранее неудовлетворенных потребностей в лечении ГЭРБ.
    Список литературы находится в редакции.
    Skrzydlo-Radomanska B., Radwan P. Dexlansoprazole?–?a new-generation proton pump inhibitor. Prz Gastroenterol. 2015;
    10 (4): 191-196.
    Перевел с англ. Алексей Терещенко
    UA/ (PPIF)/0317/0007

  7. @лунтик@ Ответить

    Побочный эффект развивается редко и носит обратимый и легкий характер. Лечение ИПП не связано с увеличением риска атрофического гастрита, метаплазии кишечника, аденокарциномы.
    Редкие побочные эффекты:
    сонливость (с осторожностью принимать водителям);
    головная боль;
    астенизация (головокружение, слабость, тошнота);
    диспепсия (диарея, запор);
    боль в ногах, суставах;
    аллергия (крапивница, зуд);
    снижение гемопоэза (уменьшение образования кровяных телец — лейкоцитов, тромбоцитов).
    При подозрении и выявлении этих симптомов нужно обратиться к своему лечащему врачу. При терапии препаратами нового поколения побочных эффектов обычно не бывает.
    Лечение ингибиторами протонной помпы может скрывать симптомы онкологической патологии, поэтому перед приемом необходима консультация с врачом и прохождение обследования на предмет исключения рака. Незамедлительно обратиться за помощью должны лица, у которых на фоне терапии появились рвота, особенно с примесями крови, изменение цвета, консистенции и запаха стула, резкая потеря веса. Необходимо выбрать тот препарат, который подходит для лечения конкретной болезни
    Всасывание замедляется у пожилых пациентов, у больных с нарушением дезинтоксикационной и метаболизирующей функцией печени. Неадекватный объем распределения при заболевании почек.
    Не при всех патологиях подходят блокаторы протонной помпы, поэтому не стоит заниматься самолечением. Необходимо проконсультироваться с врачом для подбора наиболее эффективной и действенной лекарственной терапии.

  10. VideoAnswer Ответить

Добавить ответ

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *